CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Daivobet, 50 mikrogramów/g + 0,5 mg/g, żel

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden gram żelu zawiera 50 mikrogramów kalcypotriolu (w postaci kalcypotriolu jednowodnego) i 0,5 mg betametazonu (w postaci dipropionianu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Butylohydroksytoulen (E321) 160 mikrogramów g żelu

Pełny wykaz składników pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Żel.

Żel prawie przezroczysty, bezbarwny do barwy lekko kremowej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie miejscowe łuszczycy owłosionej skóry głowy u dorosłych. Miejscowe leczenie łuszczycyplackowatej o przebiegu łagodnym do umiarkowanego u dorosłych, umiejscowionej na skórze ciała,innej niż owłosiona skóra głowy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Daivobet żel należy stosować na chorobowo zmienioną skórę raz na dobę. Zalecany okres leczeniawynosi 4 tygodnie w obszarach owłosionej skóry głowy i 8 tygodni w pozostałych obszarach skóry.Po tym czasie, jeżeli to konieczne, można rozpocząć pod kontrolą lekarza powtórne leczenieproduktem leczniczym Daivobet żel.

Podczas stosowania produktów leczniczych zawierających kalcypotriol maksymalna dawka dobowanie powinna przekraczać 15 g. Powierzchnia skóry leczonej produktami leczniczymi zawierającymikalcypotriol nie powinna przekraczać 30% powierzchni ciała (patrz punkt 4.4).

W przypadku stosowania na owłosionej skórze głowy

Produktem leczniczym Daivobet żel mogą być leczone miejsca na owłosionej skórze głowy dotkniętejłuszczycą. Zazwyczaj 1 g do 4 g żelu na dobę wystarcza w leczeniu owłosionej skóry głowy (4 g żeluodpowiada zawartości jednej łyżeczki).

Populacje szczególne

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Daivobet żel u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Daivobet żel u dzieci w wieku poniżej 18 lat niezostało ustalone. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 12 do 17 lat przedstawiono w punkcie

4.8 i 5.1, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Przed zastosowaniem i nałożeniem produktu leczniczego Daivobet żel na dotknięty chorobą obszarskóry, należy wstrząsnąć zawartość butelki. Nie należy nakładać produktu leczniczego Daivobet żelbezpośrednio na twarz ani oczy. Po użyciu produktu leczniczego należy umyć ręce.

W celu uzyskania optymalnego działania, bezpośrednio po nałożeniu produktu leczniczego Daivobetżel, nie zaleca się brania prysznica czy kąpieli, ani mycia włosów w przypadku stosowania żelu naskórę głowy. Daivobet żel powinien pozostać na skórze przez całą noc lub dzień.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na kalcypotriol, betametazon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Daivobet jest przeciwwskazany u pacjentów z erytrodermią łuszczycową, łuszczycą złuszczającą iłuszczycą krostkową.

Ze względu na zawartość kalcypotriolu nie należy stosować leku Daivobet u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu wapnia (patrz punkt 4.4).

Ze względu na zawartość kortykosteroidu Daivobet jest przeciwwskazany w następującychprzypadkach: wirusowe zakażenia skóry (np. opryszczka lub ospa wietrzna), grzybicze lub bakteryjnezakażenia skóry, zarażenia pasożytnicze, zmiany skórne w przebiegu gruźlicy, okołowargowezapalenie skóry, atrofia skóry, rozstępy skóry, łamliwość żył skórnych, rybia łuska, trądzik pospolity,trądzik różowaty, owrzodzenia i rany ( patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na układ wydzielania wewnętrznego

Daivobet żel zawiera silnie działający steroid z grupy III, w związku z czym należy unikać jegojednoczesnego stosowania z innymi steroidami. W czasie stosowania miejscowo kortykosteroidów,mogą również wystąpić działania niepożądane występujące w przypadku stosowaniakortykosteroidów o działaniu ogólnym, takie jak supresja czynności kory nadnerczy lub wpływ nametaboliczną kontrolę cukrzycy, co jest związane z wchłanianiem układowym.

Należy unikać stosowania leku pod opatrunkami okluzyjnymi, ponieważ zwiększa to układowewchłanianie kortykosteroidów. Należy unikać stosowania produktu leczniczego na dużychpowierzchniach uszkodzonej skóry, błonach śluzowych i na fałdach skóry, ponieważ zwiększa toukładowe wchłanianie kortykosteroidów (patrz punkt 4.8).

W badaniu pacjentów z rozległą łuszczycą owłosionej skóry głowy i skóry tułowia z zastosowaniemdużych dawek leku Daivobet żel (na owłosioną skórę głowy) w skojarzeniu z dużymi dawkami maściDaivobet (na tułów), po 4 tygodniach leczenia u 5 z 32 pacjentów stwierdzono graniczny spadekodpowiedzi kortyzolu na test prowokacji z podaniem hormonu adrenokortykotropowego (ACTH)(patrz punkt 5.1).

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowaniakortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenia lub inne zaburzeniawidzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, doktórych może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatiasurowicza (CSCR), która notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniukortykosteroidów.

Wpływ na metabolizm wapnia

Ze względu na zawartość kalcypotriolu, gdy przekroczona zostanie maksymalna dobowa dawka (15g), może wystąpić hiperkalcemia. Po przerwaniu leczenia stężenie wapnia we krwi powraca dowartości prawidłowych. Ryzyko hiperkalcemii jest minimalne, gdy są przestrzegane zaleceniadotyczące stosowania kalcypotriolu. Należy unikać stosowania produktu leczniczego na powierzchniskóry większej niż 30% (patrz punkt 4.2).

Miejscowe działania niepożądane

Daivobet zawiera silny kortykosteroid (grupa III), dlatego należy unikać jednoczesnego leczeniaproduktem Daivobet i innymi steroidami tej samej powierzchni skóry.

Skóra twarzy i narządów płciowych jest bardzo wrażliwa na kortykosteroidy. Należy unikać stosowania tego produktu leczniczego na te okolice.

Pacjent musi być poinformowany o prawidłowym sposobie stosowania leku, aby uniknąćwprowadzenia i przypadkowego naniesienia produktu leczniczego na twarz, usta i oczy. Pokażdorazowym nałożeniu produktu leczniczego na skórę, należy dokładnie umyć ręce, aby dokładnieuniknąć przypadkowego kontaktu z tymi obszarami.

Jednocześnie występujące zakażenia skóry

W przypadku wtórnego nadkażenia zmian skórnych należy zastosować leczenieprzeciwdrobnoustrojowe. W razie nasilenia zakażenia należy przerwać leczenie kortykosteroidami (patrz punkt 4.3).

Przerwanie leczenia

W trakcie leczenia łuszczycy miejscowo stosowanymi kortykosteroidami, istnieje ryzyko wystąpieniauogólnionej łuszczycy krostkowej lub efektu „z odbicia” po zaprzestaniu terapii. Dlatego wskazanajest wnikliwa opieka lekarska w okresie następującym po zakończeniu terapii.

Długotrwałe stosowanie

Podczas długotrwałego stosowania zwiększa się ryzyko wystąpienia miejscowych i ogólnych działańniepożądanych kortykosteroidów. Należy przerwać leczenie, jeśli wystąpią niepożądane reakcjezwiązane z długotrwałym stosowaniem kortykosteroidów (patrz punkt 4.8).

Niezbadane przypadki stosowania

Brak doświadczeń ze stosowaniem produktu leczniczego Daivobet w leczeniu łuszczycy kropelkowatej.

Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi i promieniowaniem ultrafioletowym

Zastosowano maść Daivobet w leczenia łuszczycy ciała w skojarzeniu z produktem leczniczymDaivobet żel w leczeniu łuszczycy owłosionej skóry głowy. Doświadczenia dotyczące stosowaniaproduktu leczniczego Daivobet w skojarzeniu z innymi przeciwłuszczycowymi produktamileczniczymi działającymi miejscowo, podawanymi na to samo miejsce, z przeciwłuszczycowymiproduktami medycznymi o działaniu ogólnym lub z fototerapią są ograniczone.

W trakcie leczenia z zastosowaniem leku Daivobet, lekarz prowadzący powinien doradzić pacjentowiograniczenie lub też unikanie nadmiernej ekspozycji na promieniowanie słoneczne lub sztuczne źródłapromieniowania słonecznego. Miejscowe stosowanie kalcypotriolu w połączeniu znapromieniowaniem UV może mieć miejsce w sytuacji, gdy lekarz i pacjent uznają, że korzyściprzewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 5.3).

Działania niepożądane na substancje pomocnicze

Daivobet żel zawiera jako substancję pomocniczą butylohydroksytoluen (E321), który możepowodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błonśluzowych.

4.5 Interakcji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Daivobet.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Daivobet u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach z zastosowaniem glikokortykosteroidów wykazały ich toksyczne działanie narozrodczość (patrz punkt 5.3), jednak badania epidemiologiczne u poniżej 300 zakończonychrozwiązaniem ciąż) nie wykazały wad wrodzonych u niemowląt urodzonych przez kobiety leczonekortykosteroidami w trakcie ciąży. Potencjalne ryzyko u ludzi jest niepewne. Dlatego w okresie ciążyprodukt leczniczy Daivobet powinien być stosowany wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyściprzewyższają potencjalne ryzyko.

Karmienie piersią

Betametazon przenika do mleka matki, jednak ryzyko niepożądanego działania na dziecko wydaje sięmało prawdopodobne w przypadku stosowania dawek leczniczych. Nie ma danych dotyczącychprzenikania kalcypotriolu do mleka matki. Należy zachować ostrożność w przypadku, kiedy produktleczniczy Daivobet jest przepisywany kobietom karmiącym piersią. Pacjentkę należy pouczyć, że niewolno stosować produktu leczniczego Daivobet na piersi w okresie karmienia piersią.

Płodność

Badania polegające na podawaniu szczurom doustnych dawek kalcypotriolu lub dipropionianu betametazonu nie wykazały zaburzenia płodności u osobników płci męskiej i żeńskiej ( patrz punkt

5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Daivobet żel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Ocena częstości występowania działań niepożądanych została przeprowadzona na podstawie analizyzbiorczej danych z badań klinicznych w tym badań IV fazy dotyczących bezpieczeństwa oraz zmonitorowania spontanicznego.

Najczęściej raportowanym działaniem niepożądanym obserwowanym podczas leczenia był świąd.

Działania niepożądane są wyszczególnione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, aposzczególne działania niepożądane wymieniono rozpoczynając od najczęściej raportowanych.W obrębie każdej grupy o tej samej częstości występowania działania niepożądane wymienionokolejno, według zmniejszającej się ciężkości objawów.

Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1000 do<1/100)Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000)

Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Zakażenia skóry* Zapalenie grudek chłonnych mieszków włosowychZaburzenia układu immunologicznego

Rzadko ≥1/10 000 do <1/1000 Nadwrażliwość

Zaburzenia oka

Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Podrażnienie okaCzęstość nieznana Nieostre widzenie**Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często ≥1/100 to < 1/10 ŚwiądNiezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Zaostrzenie łuszczycy Zapalenie skóry

Rumień Wysypka*** Trądzik

Uczucie pieczenia skóry Podrażnienie skóry Suchość skóry

Rzadko ≥1/10 000 do <1/1000 Rozstępy skórne

Złuszczanie się skóry

Nie znana Zmiany koloru włosów**** Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często ≥1/1,000 to <1/100 Ból w miejscu aplikacji***** Rzadko ≥1/10,000 to <1/1,000 Efekt z odbicia* Raportowano infekcje skórne w tym bakteryjne, grzybicze i wirusowe.** Patrz także punkt 4.4

*** Raportowano różnego typu wysypki, takie jak rumieniowa i krostkowa.**** Raportowano przemijające przebarwienia włosów w miejscu aplikacji na owłosionejskórze głowy do żółtawego koloru na białych lub siwych włosach.

***** Uczucie pieczenia w miejscu aplikacji, w tym ból w miejscu aplikacji.

Uważa się, że wymienione poniżej działania niepożądane są związane z grupą farmakologiczną odpowiednio kalcypotriolu i betametazonu:

Kalcypotriol

Działania niepożądane obejmują reakcje w miejscu stosowania, świąd, podrażnienie skóry, pieczenie iuczucie kłucia, suchość skóry, rumień, wysypkę, zapalenie skóry, wyprysk, nasilenie łuszczycy,nadwrażliwość na światło oraz reakcje nadwrażliwości, w tym bardzo rzadkie przypadki obrzękunaczynioruchowego i obrzęku twarzy.

Działania układowe po zastosowaniu miejscowym mogą pojawiać się bardzo rzadko, powodująchiperkalcemię lub hiperkalciurię (patrz punkt 4.4).

Betametazon (w postaci dipropionianu)

Po zastosowaniu miejscowym produktu leczniczego mogą wystąpić reakcje miejscowe, zwłaszczapodczas długotrwałego stosowania, obejmujące zaniki skóry, teleangiektazje, rozstępy, zapaleniemieszków włosowych, nadmierne owłosienie, zapalenie okołowargowe, uczuleniowe kontaktowezapalenie skóry, odbarwienia i prosaki koloidowe.

W trakcie leczenia łuszczycy kortykosteroidami do stosowania miejscowego istnieje ryzyko wystąpienia uogólnionej łuszczycy krostkowej.

Reakcje układowe po miejscowym zastosowaniu kortykosteroidów występują u dorosłych rzadko,lecz mogą być ciężkie. Może wystąpić zahamowanie czynności kory nadnerczy, zaćma, zakażenia,wpływ na wyrównanie metaboliczne cukrzycy i wzrost ciśnienia w gałce ocznej, zwłaszcza podługotrwałym stosowaniu. Reakcje układowe występują częściej, jeżeli produkt leczniczy stosuje siępod opatrunkiem okluzyjnym (folia, fałdy skóry) albo kiedy stosowany jest długotrwale oraz na dużepowierzchnie skóry (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic między profilami bezpieczeństwa w populacjidorosłych i młodzieży. W trzech otwartych badaniach klinicznych leczono łącznie 216 nastolatków.Więcej informacji na temat badań znajduje się w punkcie 5.1 Zgłaszanie podejrzewanych

działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail

:[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Stosowanie dawek większych niż zalecane może prowadzić do nadmiernego zwiększenia stężeniawapnia w surowicy, które po przerwaniu stosowania produktu leczniczego powraca do wartościprawidłowych. Do objawów hiperkalcemii należą poliuria, zaparcia, osłabienie mięśni, zaburzeniaorientacji i śpiączka

Długotrwałe miejscowe stosowanie kortykosteroidów może hamować czynność osi przysadka -nadnercza, co prowadzi do zwykle odwracalnej wtórnej niewydolności nadnerczy. W takichprzypadkach wskazane jest leczenie objawowe.

W razie przewlekłego zatrucia leczenie kortykosteroidami należy odstawiać stopniowo.

U jednego z pacjentów z rozległą erytrodermią łuszczycową, u którego omyłkowo zastosowano maśćDaivobet w ilości 240 g na tydzień (co odpowiada dobowej dawce wynoszącej około 34 g) przez 5miesięcy (maksymalna zalecana dawka wynosi 15 g na dobę), wystąpił w trakcie leczenia zespółCushinga oraz łuszczyca krostkowa po nagłym przerwaniu leczenia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwłuszczycowe; inne leki przeciwłuszczycowe do stosowaniamiejscowego; kalcypotriol w produktach złożonych, kod ATC: D05AX52

Kalcypotriol jest analogiem witaminy D. Dane z badań in vitro wskazują, że kalcypotriol indukujezróżnicowanie keratynocytów oraz hamuje ich proliferację. Sugerowana jest taka podstawa jegodziałania w leczeniu łuszczycy.

Dipropionian betametazonu, podobnie jak inne kortykosteroidy, działa miejscowo przeciwzapalnie,przeciwświądowo, zwężająco na naczynia krwionośne oraz immunosupresyjnie, jednak nie leczychoroby podstawowej. Opatrunek okluzyjny może nasilać jego działanie ze względu na zwiększenieprzenikania produktu leczniczego przez warstwę rogową. W związku z tym następuje zwiększenieczęstości występowania działań niepożądanych. Mechanizm działania przeciwzapalnego steroidówstosowanych miejscowo, ogólnie biorąc, nie jest jasny.

Odpowiedź nadnerczy na działanie ACTH określono poprzez pomiar stężenia kortyzolu w surowicykrwi u pacjentów zarówno z rozległą łuszczycą owłosionej skóry głowy, jak i tułowia stosując 106 gna tydzień połączonych produktów leczniczych Daivobet żel i Daivobet maść. Graniczne zmniejszenieodpowiedzi kortyzolu po 30 minutach po stymulacji ACTH zauważono u 5 z 32 pacjentów (15,6%) po4 tygodniach leczenia oraz u 2 z 11 pacjentów (18,2%), którzy kontynuowali leczenie do 8 tygodni.We wszystkich przypadkach stężenie kortyzolu w surowicy było prawidłowe po 60 minutach postymulacji ACTH. Nie stwierdzono zmian metabolizmu wapnia u tych pacjentów. W związku zpowyższym, jeżeli chodzi o zahamowanie czynności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (ang.hypothalamus-pituitary-adrenal – HPA), niniejsze badanie wykazuje, że bardzo duże dawki żelu imaści Daivobet mogą mieć niewielki wpływ na czynność osi HPA.

Skuteczność stosowania produktu leczniczego Daivobet żel raz na dobę zbadano w dwóch 8-tygodniowych, badaniach klinicznych z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby,obejmujących ogółem ponad 2900 pacjentów z łuszczycą owłosionej skóry głowy, o co najmniejłagodnym stopniu zaawansowania w ocenie nasilenia choroby przez badacza (ang. Investigator’sGlobal Assessment – IGA). Związkiem porównywanym były dipropionian betametazonu podawany wpodłożu żelu, kalcypotriol w podłożu żelu oraz (w jednym badaniu), samo podłoże żelu - podawaneraz na dobę. Wyniki badań w odniesieniu do głównego kryterium odpowiedzi (brak choroby lubbardzo łagodna choroba wg IGA w 8 tygodniu) wykazały, że Daivobet żel był statystycznie bardziejskuteczny niż związki porównywane. Wyniki badań dotyczących szybkości rozpoczęcia działania woparciu o podobne dane po 2 tygodniach również wykazały, że Daivobet żel jest istotnie statystyczniebardziej skuteczny niż związki porównywane.

% pacjentów bez choroby lub Daivobet Dipropionian betametazonu

z bardzo łagodnym żel (n=1.118) Kalcypotriol Podłoże żeluprzebiegiem choroby (n=1.108) (n=558) (n=136)tydzień 2 53,2% 42,8%1 17,2%1 11,8%1

tydzień 8 69,8% 62,5%1 40,1%1 22,8%1

1 Istotnie statystycznie mniej skuteczny niż Daivobet żel (P<0,001)

Skuteczność stosowania produktu leczniczego Daivobet żel raz na dobę na skórę ciała inną niżowłosiona skóra głowy zbadano w 8-tygodniowych badaniach klinicznych z randomizacją,przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących 296 pacjentów z łuszczycązwyczajną o łagodnym bądź umiarkowanym przebiegu choroby według oceny badacza. Lekamiporównywanymi były: dipropionian betametazonu w podłożu żelu, kalcypotriol w podłożu żelu, samopodłoże żelu, wszystkie stosowane raz na dobę. Podstawowym kryterium odpowiedzi był stankontrolny choroby według oceny IGA po 4 i 8 tygodniu. Wyrównanie choroby definiowano jako stanbez zmian lub z minimalnymi objawami łuszczycy u pacjentów o umiarkowanym przebiegu chorobyw stanie wyjściowym, lub jako stan bez zmian u pacjentów z łagodnym przebiegiem choroby w staniewyjściowym. Procentowa zmiana ciężkości przebiegu łuszczycy i wskaźnika nasilenia łuszczycy ipola zmian (ang. Psoriasis Severity and Area Index – PASI) w odniesieniu do stanu wyjściowego w 4 i8 tygodniu, stanowiły wtórne kryterium odpowiedzi na lek.

% pacjentów z Daivobet żel Dipropionian

chorobą (n=126) betametazonu Kalcypotriol Podłoże żeluwyrównaną (n=68) (n=67) (n=35)tydzień 4 20,6% 10,3%1 4,5%1 2,9%1

tydzień 8 31,7% 19,1%1 13,4%1 0,0%1

1 Statystycznie znaczniej mniej skuteczny niż Daivobet żel (P<0,05)

Średni procent

zmniejszenia

wskaźnika PASI

Daivobet żel

(n=126)

Dipropionian

betametazonu

(n=68)

Kalcypotriol

(n=67)

Podłoże żelu

(n=35)

(SD)

tydzień 4 50,2 (32,7) 40,8 (33,3)1 32,1 (23,6)1 17,0 (31,8)1

tydzień 8 58,8 (32,4) 51,8 (35,0) 40,8 (31,9)1 11,1 (29,5)1

1 Istotnie statystycznie mniej skuteczny niż Daivobet żel (P<0,05). SD oznacza odchylenie standardowe (standard deviation).

W innym badaniu klinicznym z randomizacją, przeprowadzonym metodą pojedynczej ślepej próby(zamaskowanie dla badacza) obejmującym 312 pacjentów z łuszczycą owłosionej skóry głowy, o conajmniej umiarkowanym przebiegu według oceny IGA, stosowano produkt leczniczy Daivobet żel razna dobę, w porównaniu z płynem Daivonex stosowanym dwa razy na dobę przez okres do 8 tygodni.Wyniki określane jako kryterium działania podstawowego (brak choroby lub bardzo łagodny jejprzebieg zgodnie z oceną IGA w 8 tygodniu) wykazały, że Daivobet żel był statystycznie bardziejskuteczny niż Daivonex płyn stosowany na skórę owłosionej głowy.

% pacjentów z brakiem Daivobet żel (n=207) Płyn Daivonex płyn (n=105) choroby lub bardzo łagodnym jej przebiegiem

tydzień 8 68,6% 31,4%1

1 Istotnie statystycznie mniej skuteczny niż Daivobet żel (P<0,001)

W długoterminowym badaniu klinicznym z randomizacją, przeprowadzonym metodą podwójnieślepej próby, obejmującym 873 pacjentów z łuszczycą owłosionej skóry głowy, o co najmniejumiarkowanym przebiegu (według z oceną IGA) badano stosowanie produktu leczniczego Daivobetżel w porównaniu z kalcypotriolem w podłożu żelowym. Oba produkty lecznicze były stosowane razna dobę, w miarę potrzeby z przerwami, przez okres do 52 tygodni. Działania niepożądaneprawdopodobnie związane z długotrwałym stosowaniem kortykosteroidów na skórze głowy zostałyokreślone przez niezależną, niemającą kontaktu z badaniem, komisję złożoną z dermatologów. Niebyło różnic w wartościach procentowych pacjentów, u których wystąpiły takie objawy niepożądanepomiędzy leczonymi grupami (2,6% w grupie stosującej Daivobet żel i 3,0% w grupie stosującejkalcypotriol, P=0,73). Nie stwierdzono przypadków zaniku skóry.

Dzieci i młodzież

Owłosiona skóra głowy

W dwóch, 8-tygodniowych, niekontrolowanych, otwartych badaniach z udziałem 109 nastolatków wwieku od 12 do 17 lat z łuszczycą owłosionej skóry głowy obserwowano wpływ leku Daivobet żelstosowanego w ilości do 69 g na tydzień na metabolizm wapnia. Nie stwierdzono żadnego przypadkuhiperkalcemii ani klinicznie istotnych zmian stężenia wapnia w moczu. Odpowiedź nadnerczy na testprowokacji ACTH była mierzona u 30 pacjentów, u jednego pacjenta wykazano zmniejszenieodpowiedzi kortyzolu na prowokację ACTH po 4 tygodniach leczenia, była jednak łagodna,odwracalna i bez objawów klinicznych.

Owłosiona skóra głowy i ciało

W 8-tygodniowym, niekontrolowanym, otwartym badaniu z udziałem 107 nastolatków w wieku od 12do 17 lat z łuszczycą owłosionej skóry głowy oraz łuszczycą umiejscowioną na ciele obserwowanowpływ leku Daivobet żel stosowanego w ilości do 114,2 g na tydzień na metabolizm wapnia. Niestwierdzono żadnego przypadku hiperkalcemii ani klinicznie istotnych zmian stężenia wapnia wmoczu. Odpowiedź nadnerczy na test prowokacji ACTH była mierzona u 31 pacjentów; u pięciupacjentów wykazano zmniejszenie odpowiedzi kortyzolu na prowokację ACTH, w tym u 2 z 5pacjentów wykazano zmniejszenie jedynie graniczne. U czterech pacjentów wykazano zmniejszenieodpowiedzi kortyzolu na prowokację ACTH po 4 tygodniach leczenia, a u dwóch po 8 tygodniach, wtym u jednego pacjenta wykazano zmniejszenie odpowiedzi w obydwu przedziałach czasu.Odpowiedź była łagodna, odwracalna i bez objawów klinicznych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Układowa ekspozycja na kalcypotriol i dipropionian betametazonu występująca w przypadkumiejscowo podawanego produktu leczniczego Daivobet żel jest porównywalna z ekspozycją na maśćDaivobet szczurów i świnek. Badania kliniczne z użyciem znakowanej maści wykazały, żewchłanianie do organizmu kalcypotriolu i betametazonu z produktu leczniczego Daivobet maśćwynosi mniej niż 1% dawki (2,5 g), gdy aplikowany jest na zdrową skórę (625 cm2 powierzchni skóry)w czasie 12 godzin. Stosowanie maści na łuskę łuszczycową oraz pod opatrunkiem okluzyjnym możezwiększać absorpcję miejscowo stosowanych kortykosteroidów. Przez uszkodzoną skórę produktleczniczy wchłania się w około 24%.

Po ekspozycji układowej obie substancje czynne - kalcypotriol i dipropionian betametazonu -sąszybko i w dużym stopniu metabolizowane. Z białkami wiążą się w przybliżeniu w 64%. Okrespółtrwania w osoczu w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi od 5 do 6 godzin. Ze względu naodkładanie się w skórze, czas wydalania po podaniu na skórę liczy się w dniach. Betametazon jestmetabolizowany głównie w wątrobie, ale także w nerkach, do glukuronidu i estrów siarczanowych.Kalcypotriol jest wydalany głównie z kałem (szczury i świnki), a dipropionian betametazonu zmoczem (szczury i myszy). Badania dotyczące dystrybucji w tkankach, przeprowadzone na szczurachpo zastosowaniu odpowiednio kalcypotriolu i dipropionianu betametazonu znakowane radioizotopemwykazały, że nerki i wątroba miały najwyższy poziom radioaktywności.

Wartości stężenia kalcypotriolu oraz dipropionianu betametazonu były poniżej dolnej granicymierzalności we wszystkich próbkach krwi 34 pacjentów, leczonych przez okres od 4 do 8 tygodniproduktem leczniczym Daivobet żel oraz maścią Daivobet z powodu występowania rozległejłuszczycy obejmującej tułów i owłosioną skórę głowy. U niektórych pacjentów można było obliczyćstężenie jednego metabolitu kalcypotriolu i jednego metabolitu dipropionianu betametazonu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania niekliniczne na zwierzętach z zastosowaniem kortykosteroidów wykazały ich niekorzystnywpływ na płód (rozszczep podniebienia, wady rozwojowe szkieletu). W badaniach dotyczącychtoksycznego działania na rozrodczość, długotrwałe doustne stosowanie kortykosteroidów u szczurówspowodowało przedłużenie trwania ciąży oraz wystąpienie trudności w trakcie porodu. Ponadtozaobserwowano zmniejszenie przeżywalności potomstwa i zmniejszenie masy ciała oraz zwiększeniemasy ciała. Nie odnotowano upośledzenia płodności. Znaczenie wyników tych badań w odniesieniudo ludzi jest nieznane.

W badaniach na myszach dotyczących działania rakotwórczego kalcypotriolu po podaniu na skóręoraz w badaniach dotyczących działania rakotwórczego po podaniu doustnym przeprowadzonym naszczurach, nie wykazano zagrożenia u ludzi.

Badania na myszach, dotyczące działania fotorakotwórczego mogą sugerować, że kalcypotriol zwiększa działanie promieniowania ultrafioletowego indukujące powstawanie nowotworów skóry.

W badaniach na myszach dotyczących działania rakotwórczego na skórę oraz w badaniachdotyczących działania kancerogennego po doustnym podaniu diproporionianu betametazonu uszczurów nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

Nie przeprowadzono badań nad działaniem fotorakotwórczym dipropionianu betametazonu.

W trakcie miejscowych badań tolerancji przeprowadzonych na królikach, Daivobet żel spowodowałłagodne do umiarkowanych podrażnienia skóry oraz niewielkie, przemijające podrażnienia oczu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Parafina ciekła

Eter stearylowy polioksypropylenuOlej rycynowy, uwodornionyall-rac-α-Tokoferol Butylohydroksytoluen (E 321)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywanobadań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Butelka: po pierwszym otwarciu butelki: 6 miesięcy.

Aplikator: po pierwszym otwarciu: 6 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w lodówce.

Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki

Butelka z HDPE z dyszą z LDPE oraz zakrętką z HDPE, w tekturowym pudełku.

Aplikator

Aplikator składający się z wkładu z polipropylenu, głowicy aplikatura i nakładki z polipropylenuWkład, głowicę aplikatora i nakładkę należy złożyć przed użyciem.

Wielkości opakowań:

1 butelka po 15 g1 butelka po 30 g1 butelka po 60 g2 butelki po 60 g3 butelki po 60 g1 butelka po 80 g2 butelki po 80 g

1 aplikator po 60 g2 aplikatory po 60 g

Wielkości opakowań: 60 g (równoważne z 68 ml) i 2 x 60 g (równoważne z 2 x 68 ml)

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.